周末重拾阴道炎

今天研究生导师培训会上段涛院长问台下的妇科医生：阴道炎研究最权威的人知道是谁吗？我觉得不管怎样得有人回答才不会冷场，于是傻乎乎地回答：董悦。记得多年前在一个全国的专业会议上，当时同行们都在说有一位叫董悦教授对阴道微生态研究造诣精深，记得当时她说阴道是人类每天都要辛勤工作的最辛苦的器官，可惜段院长说董悦教授是做产科的，答案是Sobel.于是查了点资料，发现Sobel复发性BV的文献，整理了一下顺势和病友们一起分享阴道炎的一些知识。

正常健康妇女的阴道对病原体的侵入有自然防御功能。正常女性阴道内有多种细菌，但正常情况下并不致病，主要是菌群平衡，正常菌群通过自身的黏附机制与阴道上皮细胞受体结合生长于阴道壁黏膜表面，参与物质代谢、营养转化；作为抗原刺激宿主产生抗体，增强其免疫力；其代谢产物可以构成防止外来细菌侵入的生物屏障， 对维持阴道内环境的稳定起着重要作用。 其中乳杆菌占绝对优势，pH 值、清洁度、免疫功能正常。当各种原因导致以上因素改变时，引起阴道微生态平衡失调，某些致病菌异常繁殖而引起阴道炎症。

阴道炎症约占妇科门诊患者的三分之一。其种类多达十余种，最常见的有滴虫性阴道炎（trichomonalvaginitis，TV）、外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）、细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV） 和萎缩性阴道炎（atrophic vaginitis），临床上 50%以上的阴道炎为混合性感染。目前有些阴道炎症治疗效果不理想，复发率高，患者依从性差，所以规范阴道炎症的治疗，选择强效、快速、 复发率低和安全的治疗方案是治疗阴道炎症的最终目的。

TV 的治疗

TV 患者常同时伴有尿道、尿道旁腺、前庭大腺的滴虫感染，所以治疗宜全身用药，单独局部治疗效果欠佳。

一、非妊娠期 TV 治疗

2006 年美国疾病预防控制中心 （Centers for Disease Control，CDC）推荐治疗方案：甲硝唑 2 g，单次口服；或替硝唑 2 g，单次口服。 替代方案： 甲硝唑500 mg，2 次/d，连服 7 d。甲硝唑的治愈率为 90%～95%，替硝唑的治愈率为 86%～100%。性伴侣同时接受治疗可提高治愈率。不能耐受口服或不适宜全身用药者可选择阴道局部给药，但美国 CDC 认为，阴道应用甲硝唑凝胶比口服用药有效率低，一般不足 50%。 有研究报道 34 例资料全面的可疑甲硝唑过敏的 TV 患者，15 例予逐渐增加药量的甲硝唑脱敏疗法（7 例静脉，8 例口服）后均痊愈， 治愈率 100%（15/15）；7 例接受甲硝唑标准治疗（甲硝唑 2 g，单次口服），6 例痊愈，治愈率85.7%（6/7）；余 12 例予阴道替代药物治疗（没有标准治疗剂量、使用方法和时间），其中应用聚维酮碘冲洗液 4 例（阴道冲洗易破坏阴道生态环境，现已不提倡使用）、巴龙霉素栓剂 4 例、克霉唑栓剂和呋喃唑酮栓剂各 2 例， 仅 5 例痊愈 （聚维酮碘冲洗液 3例，巴龙霉素栓剂、克霉唑栓剂各 1 例），治愈率仅41.7%（5/12）。 提示对硝基咪唑类药物过敏患者可应用脱敏疗法治疗， 但有待更多临床研究证实其可行性。

二、妊娠期和哺乳期 TV 的治疗

2006 年美国 CDC 推荐治疗方案为甲硝唑 2 g，单次口服。 美国食品药品管理局 （Food and DrugAdministration，FDA），已将甲硝唑列为 B 类药。 动物实验证实，替硝唑可引起不良后果，但其在妊娠妇女的安全性并未进行评估，FDA 将替硝唑列为 C 类药，所以不推荐作为妊娠期 TV 的治疗。 而中国药物手册等仍将甲硝唑列为妊娠期禁用药， 所以在应用前应获得患者及其家属知情同意， 以避免不必要的 医疗纠纷。 随访： 治疗后需随访至症状消失，对症状持续存在者治疗后 1 个月复查。 TV 治疗后仍有症状者，多数为滴虫再感染。因甲硝唑很少耐药，初次治疗失败者可增加药量及疗程。 若仍无效，可改用甲硝唑 2 g，1 次/d，3～5 d 或替硝唑 2 g，单次口服。

VVC 的治疗

在治疗 VVC 前需对其进行临床分类，根据临床分类选择恰当的治疗。 VVC 分两类：①单纯性 VVC：包括散发或非经常发作，疾病严重程度为轻到中度，感染的致病菌为白假丝酵母菌，宿主免疫功能正常。②复杂性VVC：包括复发性VVC（RVVC），疾病临床表现为重度，病原体为非白假丝酵母菌，宿主免疫功能异常，包括：宿主的糖尿病未得到控制，免疫力低下，应用免疫抑制剂和妊娠期妇女。

治疗原则

对有症状和体征者，氢氧化钾湿片检查阳性者应治疗；有症状体征、培养阴性者也考虑经验性治疗；培养阳性，但无阴道炎症状和体征者，并非治疗指征。

单纯性 VVC 的治疗

2006 年美国 CDC 推荐的治疗方案如下：①阴道用药：咪康唑栓 1 200 mg 单次用药或 400 mg，1 次/d，连用 3 d 或 200 mg，1 次/d， 连用 7 d； 克霉唑栓 500 mg， 单次用药或 100 mg1 次/d，连用 7 d；制霉菌素栓 10 万 U 1 次/d，连用 14 d。 ②全身用药：伊曲康唑 200 mg，2 次/d，连用 3～5 d；氟康唑 150 mg，顿服。 短期局部用药（单次或 1～3 d方案）可有效治疗单纯性 VVC。 使用唑类药比制霉菌素更有效， 可以使 80%～90%的患者症状缓解。单纯性 VVC 一般不推荐性伴侣治疗。

RVVC 的治疗

1 年内有症状的 VVC 发作 4 次或 4 次以上称为 RVVC。 先给予强化治疗，然后给予巩固维持治疗。 ①强化治疗： 若初始治疗为局部用药，则延长治疗时间为 7～14 d；若口服用药，氟康唑150 mg， 则第 4 天和第 7 天各加服 1 次。 ②巩固治疗：口服用药，氟康唑 150 mg，1 次/周，连用 6 月；咪康唑栓 400 mg，1 次/d，3～6 d/月，共 6 个月；克霉唑栓 500 mg，1 次/周，共 6 个月。妊娠期 VVC 的治疗。 2006 年美国 CDC 推荐唑类药局部治疗，以 7 日疗法为佳。 美国 FDA 在药物对胎儿的危险度分类中将克霉唑栓、 制霉菌素归为B 类，咪康唑栓归为 C 类。 而咪康唑等药物说明书上多注有“妊娠妇女慎用或禁用”字样，即使该药对胎儿及妊娠妇女危害小， 也给妊娠妇女造成心理负担或增加医疗纠纷，所以妊娠期尽量不用。 白假丝酵母菌性 VVC 的治疗 尚无最佳方案。可选用氟康唑以外的其他唑类药（口服或局部用药）并延长抗真菌治疗时间（7～14 d）作为一线药。 复发时推荐硼酸胶囊 600 mg 放置阴道深处，1 次/d，连用14 d；Ray 等研究也同样证实，硼酸治疗非白假丝酵母菌性 VVC 优于氟康唑。

BV 的治疗

一、 非妊娠期 BV 的治疗

美国 CDC 认为，对有症状妇女应予治疗。 无症状 BV 妇女的治疗尚有争议，对其无须常规治疗，但BV 可能增加手术后感染风险，故应对拟进行子宫切除、附件切除及刮宫术等妇科手术的患者进行治疗。

推荐方案：甲硝唑 500 mg，口服，2 次/d，连用7 d；或 0.75%甲硝唑凝胶，5 g/次，阴道给药，1 次/d，连用 5 d；或 2%氯洁霉素乳膏，5 g/次，阴道给药，每晚 1 次，连用 7 d。替代方案：氯洁霉素 300 mg，口服，2 次/d，连用 7 d；或氯洁霉素栓 100 mg，阴道给药，每晚 1 次，连用 3 d。 美国 FDA 已批准应用甲硝唑阴道缓释片（750 mg，1 次/d，阴道放置，连用 7 d）治疗BV。 由于甲硝唑 2 g 单次顿服治疗 BV 效果差，故不再推荐用于治疗 BV。 有研究报道，55%的 BV 患者阴道分泌物中分离出耐甲硝唑的新病原菌阴道阿托波菌， 导致甲硝唑对部分 BV 无效。 替硝唑血浆半衰期是甲硝唑2倍，不良反应低于甲硝唑，可用于甲硝唑耐药病例治疗。Livengood 等研究发现，替硝唑能有效治疗 BV，有待进行大样本临床研究。

二、妊娠期 BV 的治疗

治疗方案：甲硝唑 500 mg，口服，2 次/d，连用 7 d；或甲硝唑 250 mg，口服，3 次/d，连用 7 d；或氯洁霉素 300 mg，口服，2 次/d，连用 7 d。有症状的妊娠妇女均应予治疗。 美国 CDC 认为，对无症状有 BV 高危因素（如有胎膜早破，早产史，流产史）的妇女应考虑筛查和治疗，并应在首次产检时进行，目前最佳方案仍未确定；对无症状低危 因素 BV 妇女的治疗是否能减少不良妊娠结局目前仍不清楚。美国防御机构认为，不需要筛查和治疗所有无症状低危因素妊娠妇女。

三、复发性 BV 的治疗

复发性 BV 是指 BV 在 1 年内反复发作 3 次或以上。对复发性 BV 处理的经验有限。Sobel 等提出对复发性 BV 采取巩固治疗，0.75%甲硝唑膏 （5 g），阴道给药，1 次/d，连用 10 d；无症状后予每周 2 次，共 16 周，此疗法虽能明显减少 BV 复发率，但继发性假丝酵母菌病却常见， 因此有效的治疗方案尚待探讨。

萎缩性阴道炎的治疗

萎缩性阴道炎又称老年性阴道炎， 妇女绝经后由于雌激素缺乏而发生，患病率高，约 45%的绝经后妇女会发生相关症状，且病程漫长，严重影响绝经后妇女的生活质量。

激素治疗

补充雌激素是治疗绝经后泌尿生殖道萎缩症状的有效方法。 近年经阴道补充雌激素的应用日益增多，目前阴道用雌激素的种类多种多样，剂型有栓剂、片剂、霜剂及硅胶环缓释系统。 常用的有结合雌激素软膏（Premarin），微粒化雌二醇（E2）阴道片（Vagifem），雌三醇（E3）软膏（Ovestin），低剂量E2 阴道环 （Estring，7.5 μg/d）， 高剂 量 E2 阴道环（Femring，50 μg/d 或 100 μg/d）等。

2006 年 Suckling等［10］应用 Cochrane 数据库对局部用低剂量雌激素治疗阴道萎缩的效能和安全性做了系统评价， 结果显示，与安慰剂和润滑剂比较，阴道给予低剂量雌激素能明显缓解阴道萎缩引起的相关症状， 应用各种剂型治疗并无显著性差异，但从患者使用的难易度、舒适度及满意度等方面看， 患者更容易接受雌激素缓释阴道环。阴道环可由患者自行置入和取出，每个环可持续使用 3 个月，由于其使用方便而舒适，易为患者接受，有良好应用前景。 随机对照实验表明［11］，局部补充雌激素可以恢复阴道乳酸菌数量， 降低阴道 pH 值，有助于维持为生态平衡。 当低计量雌激素阴道给药超过 6个月以后，是否需常规加用孕激素保护子宫内膜的问题尚难以回答。 长期应用时药物的积累效应不容忽视，加用孕激素的必要性、时机、剂量及方式等问题尚待研究， 应监测子宫内膜厚度或适时行内膜活检。

抗生素治疗

萎缩性阴道炎细菌培养 90%以上有细菌生长，以兼有需氧菌和厌氧菌，或单纯需氧菌，如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠埃希菌等多见， 故在使用雌激素类药物前也宜先局部使用敏感的抗生素阴道栓剂或口服制剂， 待炎症稍控制后再使用局部雌激素制剂为好。

混合性阴道炎的治疗

混合性阴道炎必须同时存在至少 2 种病原，且都可造成异常的局部环境而引起相应症状和体征，两者都需要治疗以完全根治急性的症状和体征。 比如常见的混合性阴道炎有：BV+滴虫，BV+VVC，滴虫+VVC，滴虫+BV+VVC，以上所有类型+其他生殖道病原体（支原体，衣原体等），临床上约 50%以上的阴道炎为混合性感染。

在临床中， 混合性阴道炎较单纯感染需要的治疗时间长且易复发，是临床治疗中的难点。在混合感染中可同时分离出多种具有致病作用的病原体和某些条件致病性微生物。针对不同病原体的混合感染，选择不同的有效抗生素进行联合治疗。 Ozyurt 等报道，42 例混合性阴道炎（BV+VVC 11 例，BV+滴虫28 例，BV+VVC+滴虫 3 例）应用 Neo-Penotran（甲硝唑 500 mg 和硝酸咪康唑 100 mg 混合制剂） 阴道栓治疗，早晚各 1 次，连用 7 d，治疗结束 2 周细菌学评估显示，阴道混合感染治愈率为 86%，其中 BV+VVC73%，BV+滴虫 93%，3 例 BV+VVC+滴虫感染者有 2例治愈。

最近文献报道，应用酸性缓冲生物黏附阴道凝胶（acid buffering bioadhesive vaginal gel，ABBV，含有克霉唑 1 g、甲硝唑 750 mg、乳杆菌 500 mg 及柠檬酸钠 200 mg 等）治疗混合性阴道炎。 体外实验证实，ABBV 的抗菌作用比一般的阴道缓释制剂好，在阴道内药物的作用可保留 12～13 h，但尚需要更多临床研究验证其治疗效果。 但是阴道混合制剂有时药物剂量不足，可能治疗效果不佳，甚至出现耐药、抗药等情况。 也可采用不同的给药途径同时治疗混合性阴道炎，BV+滴虫的混合感染， 可选择甲硝唑口服，疗程 1 周，或者单次口服加阴道给药。 BV+VVC或滴虫+VVC 感染， 可选择口服甲硝唑并阴道局部放置抗真菌药物。 另外，由于解脲支原体、沙眼衣原体的感染率较高，而且多为混合感染，故选用抗生素时要兼顾解脲支原体、沙眼衣原体。

乳杆菌的应用使阴道 pH 值保持在 4.5 以下的微酸环境中以抑制其他致病菌生长。 乳酸菌代谢中产生的抗微生物因子可有效地抑制其他细菌的生长繁殖。 乳杆菌生长受抑制后，假丝酵母菌大量繁殖是 VVC 发生和复发的重要原因。因此，有研究认为口服或阴道给予含乳杆菌的制剂将有助于阴道内正常菌群恢复， 明显减低 VVC 复发率。Martinez 等报道，在一项随机双盲对照试验中，55 例 VVC 患者经单次口服氟康唑 150 mg 后，连续 4 周每天早晨应用乳杆菌益生胶囊或安慰剂胶囊两粒，结果显示，应用乳杆菌组症状明显减轻（症状发生率 10.3% vs 34.6%；P =0.03），真菌培养 阳性率明显 降低 （培养 阳 性 率 10.3% vs38.5%；P =0.014）。

但目前对于乳杆菌制剂治疗 VVC的疗效方面还存在较多争议， 尚需要更多基础和临床研究来证明。 抗假丝酵母菌疫苗已成功应用于预防啮齿类动物的 VVC，但目前还没有应用于人类的报道，仍需要更多研究证实其可行性。 阴道内微生态失调， 尤其是乳杆菌减少是 BV发生的重要因素。目前的研究结果显示：补充乳杆菌可治疗BV并降低其复发率及并发症。 Petricevic等报道，190 例 BV 患者氯洁霉素规范治疗后，随机分为两组， 一组作为对照组； 一组予含活的109CFU 的干酪鼠李糖乳杆菌（Lcr35）阴道胶囊，连用7 d，停药后 4 周评估。 结果发现，阴道补充外源性乳杆菌可恢复以乳杆菌为优势菌的阴道正常菌群。Larsson 等报道，100 例 BV 患者氯洁霉素规范治疗后，随机分成两组，一组予含 109CFU 的冻干乳杆菌阴道胶囊， 连用 10 d； 另一组予同样的安慰剂胶囊，连用 10 d，共 3 个月经周期。 结果发现，应用乳杆菌组 BV 的复发率明显减少。 然而，美国 CDC 认为，BV 治愈后 1 个月， 再予乳杆菌栓剂或安慰剂治疗，在恢复以乳杆菌为优势菌的阴道菌群方面并无差别，且目前现有治疗 BV 的活菌制剂质量不能确定，因此尚需大量临床资料明确乳杆菌活菌制剂治疗BV 的可行性。萎缩性阴道炎的阴道微生态环境处于失衡状态，乳杆菌制剂直接补充阴道中乳杆菌，调节阴道菌群，降低阴道的 pH 值，增强阴道自净作用，达到治疗目的。

混合性阴道炎采用抗生素治疗， 虽可解决患者症状、体征和病原体问题，但抗生素对阴道炎导致被破坏的阴道微生态环境的恢复无帮助， 主要是不能快速恢复阴道内乳杆菌的数量和质量， 所以不能解决阴道炎的复发问题。因此，对混合性阴道炎采用抗生素治疗后，及时应用乳杆菌等微生态制剂补充阴道中乳杆菌，可以达到治疗和预防合二为一的功效，从根本上恢复阴道微生态平衡， 对巩固治疗及预防复发有着重要作用。

总之， 阴道炎是女性各年龄段的常见病和多发病，由于其复发率高，成为妇女难治愈的疾病。 治疗上除选用对病原体敏感高效的抗生素外， 应及时补充乳杆菌，恢复阴道微生态平衡，采用抗生素联合乳杆菌制剂的综合治疗方法有益于各种阴道炎症的治愈并防止其复发和再发。 所以我的阴道炎病人在霉菌、滴虫、细菌治疗后可以再用一段时间乳酸菌胶囊，我把它亲切地称为“阴道酸奶片”。